性腺和性腺外中枢神经系统（CNS）生殖细胞肿瘤（GCTs）的原发性共存在文献中鲜有报道，且对其潜在病因发病机制尚无共识。本文旨在研究性腺和CNS GCTs原发性共存的病理生理机制和遗传通路。研究人员回顾了过去 23 年在意大利布雷西亚大学医学外科接受评估的 29 例确诊为CNS GCT患者的连续数据，并筛选出至少伴有性腺GCT的患者。还根据PRISMA指南对文献进行了系统综述。为进行全面详细的检索，研究人员检索了PubMed、Ovid MEDLINE和Ovid EMBASE数据库。使用布尔运算符和MeSH术语查找相关研究。仅纳入 2000 年至 2023 年发表的文章。结果显示，包括所在机构病例报告在内，共确定 7 例同时患有睾丸非生殖细胞性生殖细胞肿瘤（NGGCTs）和CNS GCTs的患者（5 例为异时性肿瘤，2 例为同时性表现）。肿瘤确诊时的平均年龄为 17 岁。报告的脑部组织学类型包括混合性GCTs（3例，43%）、纯生殖细胞瘤（3 例，43%）和 1 例卵黄囊瘤（14%）。7例患者中有2例（29%）为综合征相关性，1 例患有唐氏综合征，另 1 例患有睾丸发育不全综合征。关于GCT发生的病因和分子机制，文献中已报道多种基因突变。特别是，MAPK和/或PI3K/AKT/mTOR通路的遗传改变，以及KIT基因突变，已被证实可保证迁移异常的全能原始生殖细胞的存活和转化，而抑癌基因则使其对凋亡性死亡产生抵抗。异常染色体也被报道与致癌转化有关。已知CNS和睾丸GCTs也具有一些共同的遗传/表观遗传特征。睾丸NGGCT和性腺外CNS GCTs的原发性共存极为罕见。遗传因素似乎在其病因发病机制中起关键作用。需要进一步研究以阐明此类患者的致癌分子机制。
展开剩余91%背 景
生殖细胞肿瘤（GCTs）是中线肿瘤，最常见于性腺，是 15-35 岁男性的常见恶性肿瘤。原发性性腺外生殖细胞肿瘤罕见，最常见的部位包括纵隔、中枢神经系统（CNS）和腹膜后。中枢神经系统是性腺外生殖细胞肿瘤的第二常见部位，仅次于纵隔。中枢神经系统生殖细胞肿瘤约占所有颅内肿瘤的 3-5%，更常见于儿童和青少年，发病率高峰在 10-12 岁。
根据临床病理特征，生殖细胞肿瘤传统上分为生殖细胞瘤性（GGCTs）和非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤（NGGCTs）。中枢神经系统生殖细胞瘤性肿瘤（GGCTs）在组织学上与性腺相应肿瘤相同，对放疗（RT）和化疗（CMT）敏感。然而，与起源于性腺的生殖细胞瘤性肿瘤相比，位于中枢神经系统的生殖细胞瘤性肿瘤治愈率更低，预后更差。
性腺和性腺外中枢神经系统生殖细胞肿瘤的原发性共发在文献中鲜有报道。因此，作者之间对潜在病因发病机制仍缺乏共识。本研究报告 1 例 34 岁患者的异时性中枢神经系统非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤病例，该患者 16 年前曾因睾丸非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤接受治疗，并对文献进行系统综述。
据研究人员所知，这是文献中描述的第 7 例共发睾丸非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤和性腺外中枢神经系统生殖细胞肿瘤的病例，两个病变发生之间的时间间隔特别长。本文研究结果描述以及相关病例的综述，可能会增进对这一罕见疾病的现有认识，并有助于进一步阐明其病因和分子机制。
研究材料和方法
研究人员回顾了过去 23 年间在同一机构接受评估的 29 例中枢神经系统生殖细胞肿瘤（CNS GCTs）患者的资料。纳入本研究的患者需满足以下条件：①同意将其信息用于研究目的；②至少患有原发性合并性腺生殖细胞肿瘤。其中1例患者同时患有原发性睾丸非生殖细胞性生殖细胞肿瘤（NGGCT）和原发性中枢神经系统NGGCT，符合纳入标准。随后，研究人员检索了文献，查找其他已报道的原发性合并睾丸NGGCT和性腺外中枢神经系统生殖细胞肿瘤的病例。
研究结果
本文病例
患者男，34 岁，因进行性乏力、食欲减退、广泛肌肉疼痛、多饮及多尿入院。其既往史显示 18 岁时曾诊断为左侧睾丸生殖细胞肿瘤（GCT）。该睾丸肿瘤在另一家医院诊治，在完成肿瘤分期后接受了左侧睾丸切除术。组织病理学证实为混合性生殖细胞肿瘤，由 95% 胚胎癌、3% 卵黄囊瘤及 2% 未成熟畸胎瘤组成。后续予以辅助化疗。治疗结束后的定期临床及影像学随访评估至今未记录到疾病复发。患者被送至急诊科，行计算机断层扫描（CT）显示鞍上高密度肿块伴早期脑积水。CT扫描后行脑部磁共振成像（MRI）扫描，显示鞍上假结节状病变，在T1和T2加权像上均与灰质等信号，增强扫描后呈不均匀强化。病变从垂体柄延伸至下丘脑区及视束，最大颅尾径为 3 cm。考虑到患者既往睾丸GCT病史，神经影像学表现被认为符合中枢神经系统生殖细胞肿瘤（CNS GCT）（图1）。然而，需排除垂体腺瘤、颅咽管瘤、转移瘤、鞍区淋巴瘤及脑膜瘤。因此，建议住院以行进一步诊断检查。随后用于肿瘤分期的全身计算机断层扫描（CT）未发现其他部位病变。眼科评估诊断为左眼颞侧偏盲。血清和脑脊液（CSF）甲胎蛋白（AFP）、β-人绒毛膜促性腺激素（HCG）及癌胚抗原（CEA）均为阴性。鉴于神经影像学表现、临床特征及血清和脑脊液肿瘤标志物阴性，患者接受了病变手术活检，以获取肿瘤标本用于病理诊断和制定治疗方案。
▲图1 CE-T1加权MRI扫描显示鞍上假结节状病变，从垂体脚延伸至双侧下丘脑区域，最大头尾方向延伸 3 cm（病变以红色箭头标出）
患者在手术台上取仰卧位，颈部轻度屈曲（10°）。于右额部发际线后作线性切口。在神经导航引导下行冠状缝前颅骨钻孔。硬脑膜切开及皮质切除后，将硬性脑室镜置入至右侧脑室。右侧侧脑室侧壁可见粉白色病变。术中取多个样本送组织病理学检查。考虑到透明隔受累，决定行透明隔造瘘术。使用单极电极及内镜剪刀在前、后透明隔静脉之间穿刺透明隔的无血管区制作造瘘口。随后用抓钳扩大瘘口，直至可见脑脊液流通。彻底止血后，退出内镜，置入 12 mm Ommaya储液囊。
患者术后完全恢复，无神经系统并发症。尽管组织病理学特征与既往的睾丸非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤不同，但形态学和免疫表型检查证实该病变为混合性生殖细胞肿瘤（Oct4+、SALL4+、CD117+；Ki67约 10%）。术后 1 个月，患者开始接受 2 个周期的顺铂、依托泊苷和异环磷酰胺（PEI）化疗，随后接受 18 次常规放疗（CRT）。治疗结束后 3 个月和 6 个月的MRI扫描未记录到疾病复发。2 年随访脑部MRI如图2所示，未显示手术区域有任何再生迹象。除永久性尿崩症外，患者无其他内分泌疾病或神经系统后遗症。尽管有医疗建议，患者及其家属未接受任何用于排查癌症易感综合征的基因检测。
▲图2 两年后，CE-T1W MRI扫描显示鞍上区无疾病残留或复发迹象
文献回顾
去重后共检索到 753 篇文献。经标题和摘要分析后，确定 17 篇文献进行全文分析。其中 6 篇文献符合纳入标准。剩余 11 篇文献因以下原因被排除：①研究包含性腺外非中枢神经系统生殖细胞肿瘤（8 篇）；②研究描述其他中枢神经系统肿瘤组织学类型（3 篇）。所使用的PRISMA流程图如图3所示，符合系统综述报告指南。包括本文所呈现的病例报告在内，共确定 7 例睾丸非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤与性腺外中枢神经系统生殖细胞肿瘤原发性共存的患者。
▲图3 文献综述的PRISMA流程图
表1总结了文献中发现的病例报告的主要特征，包括本文病例。5 篇文献报道了异时性生殖细胞肿瘤病例（71%），2 篇文献报告了同时性生殖细胞肿瘤病例（29%）。就诊时的平均年龄为 17 岁。5 例（71%）首先诊断的肿瘤为脑部肿瘤，2 例（29%）为睾丸肿瘤。两次诊断之间的间隔时间范围从同时性肿瘤的数天到异时性生殖细胞肿瘤的 16 年。
▲表1 文献病例报告的主要特征总结，含本文病例
脑部组织学类型包括混合性生殖细胞肿瘤（3例，43%）、纯生殖细胞瘤（3例，43%）和 1 例卵黄囊瘤（14%）。病变位于不同的中枢神经系统中线结构：5 例（72%）位于松果体区，其中 1 例延伸至第四脑室，1 例存在多灶性扩展；1 例（14%）位于鞍上区，从垂体柄延伸至下丘脑；最后 1 例（14%）位于右侧基底节区。睾丸肿瘤组织学类型包括 3 例混合性生殖细胞肿瘤（43%）、2 例胚胎性癌（29%）、1 例睾丸成熟畸胎瘤（14%）和 1 例原位癌（14%）。
所有病例中，睾丸肿瘤均行睾丸切除术，随后进行辅助化疗；仅 1 例在单侧左侧睾丸切除术和辅助化疗前先行双侧睾丸活检。中枢神经系统生殖细胞肿瘤的治疗更具异质性：3 例（43%）行大体全切除（GTR），3 例（43%）行活检，2 例（29%）行次全切除（STR）；其中 1 例在活检后行次全切除。均进行了辅助治疗：3 例（43%）接受化疗（CMT），1 例（14%）接受放疗（RT），3 例（43%）接受放疗联合化疗（RT+CMT）治疗。
1 例患者在文章发表时正在接受放疗；2 篇文献未明确随访持续时间；其余 4 例的随访时间为 6 个月至 3 年不等，平均 23 个月。1 例患者在诊断为同时性中枢神经系统和睾丸生殖细胞肿瘤后 2 年死亡；4/7（57%）患者完全恢复，卡氏功能状态评分（KPS）为 90 分；1 例患者在 2 年后存活且无肿瘤，但未提供具体KPS值；1 例患者在第 3 年复查时存在残留认知功能障碍和帕里诺综合征。
在本文系列病例中，7 例中有 2 例（29%）为综合征性病例，1 例患有唐氏综合征，另 1 例患有睾丸发育不全综合征（TDS）。睾丸发育不全综合征患者患有同时性中枢神经系统生殖细胞瘤和睾丸原位癌，而唐氏综合征患儿因异时性睾丸胚胎性癌接受治疗，该睾丸癌在中枢神经系统生殖细胞瘤诊断 3 年后确诊。其余 5 例患者（71%）为非综合征性病例。
关于遗传驱动因素，Silva等人报告称，染色体异常和肿瘤抑制基因的缺失可能在异常迁移的原始生殖细胞的恶性转化以及获得凋亡抵抗中发挥作用。
讨 论
生殖细胞肿瘤（GCTs）是一组异质性肿瘤，可亚分类为生殖细胞瘤或非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤（NGGCT）。组织病理学类型包括生殖细胞瘤、卵黄囊瘤、胚胎性癌、绒毛膜癌、畸胎瘤（成熟型或未成熟型）以及这些亚型的混合性肿瘤。在欧美地区，生殖细胞肿瘤约占原发性儿童脑肿瘤的 4%，发病率高峰为 10-12 岁。在东亚国家，中枢神经系统生殖细胞肿瘤（CNS GCTs）的发病率约占儿童中枢神经系统肿瘤的 15%。男性的生殖细胞肿瘤发病率高于女性。性腺和性腺外生殖细胞肿瘤均累及身体中线结构。最常见的性腺外部位为纵隔、腹膜后和脑，其次为松果体区和骶尾部。已有其他部位受累的孤立病例报告。预后高度依赖于肿瘤位置和组织病理学亚型。事实上，中枢神经系统非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤（CNS NGGCTs）患者的预后通常较中枢神经系统生殖细胞瘤（CNS germinomas）患者差，因为非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤侵袭性更强，对放化疗敏感性较低。同时性或异时性性腺非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤与中枢神经系统生殖细胞肿瘤的共存在文献中罕见报道。
本文报告 1 例累及睾丸和鞍上区的异时性生殖细胞肿瘤病例。本病例中，颅内病变和睾丸病变组织病理学上均为混合性生殖细胞肿瘤。然而，两种恶性肿瘤发生的长时间间隔（16年），以及原发性中枢神经系统肿瘤在无其他部位转移扩散的情况下缓解，增加了两种肿瘤独立起源的可能性。
文献回顾发现了另外 6 例睾丸非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤与性腺外中枢神经系统生殖细胞肿瘤原发性共存的病例。除 1 例外，所有患者初始诊断时年龄均小于 20 岁。与本文患者不同，大多数异时性肿瘤病例的初始诊断为脑部肿瘤，且松果体区是最常见的中枢神经系统肿瘤部位。
看似具有相同起源但组织病理学特征不同的原发性肿瘤的共存，引发了关于其病因发病机制的讨论。一些作者先前推测，多部位生殖细胞肿瘤的共存可能源于胚胎发育期间未能迁移至尿生殖嵴、被隔离在中线结构中的全能性原始生殖细胞的恶性转化。其他作者假设，作用于性腺和性腺外生殖细胞的致癌因素可能导致两种原发性生殖细胞肿瘤的发生。
中枢神经系统生殖细胞肿瘤的突变谱已得到广泛报道，重点关注中枢神经系统生殖细胞肿瘤中多种被破坏的基因通路和异常细胞过程。然而，生殖细胞恶性转化的基础分子机制尚未完全明确。表2总结了文献中报道的各种病因发病机制，包括与睾丸非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤和性腺外中枢神经系统生殖细胞肿瘤共存相关的综合征列表，以及生殖细胞肿瘤中已确定的被破坏的体细胞通路。
▲表2 文献中提出的病因病理假说
基因和通路突变
在生殖细胞肿瘤（GCTs）中已发现涉及编码丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和/或磷脂酰肌醇-4-磷酸3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路组分的基因突变频率特别高。这些遗传改变已被证实可确保迁移异常的原始生殖细胞的存活和转化。
磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）、磷脂酰肌醇-4-磷酸3-激酶催化亚基2β型（PIK3C2B）、磷酸肌醇-3-激酶调节亚基2（PIK3R2）和mTOR是PI3K通路中最常发生突变的基因，而MAPK改变是中枢神经系统生殖细胞肿瘤（CNS GCTs）发生发展中最早且基本的事件。KIT突变是所有中枢神经系统生殖细胞肿瘤亚型中最常见的突变。Ichimura等人证实，KIT和KITLG对迁移异常的原始生殖细胞（PGCs）的存活至关重要。正常情况下，KITLG的下调会诱导未迁移细胞的凋亡性死亡，但KIT的致癌突变会导致配体非依赖性激活和迁移异常原始生殖细胞的异常存活。
肿瘤发生中的其他遗传候选基因为抑癌基因视网膜母细胞瘤1（RB1）、编码神经导向因子受体DCC（结直肠癌缺失基因）的基因、非转移基因（NME），以及腺苷二磷酸核糖基化因子（ARF）。事实上，抑癌基因（如Rb1、DCC和NME）的缺失会导致生殖细胞癌的肿瘤进展。
此外，在一些中枢神经系统生殖细胞肿瘤中已发现p53致癌基因突变，以及鼠双微体2（MDM2）基因扩增。MDM2蛋白是p53的负调控因子，它与p53结合并抑制其转录活性，促进其核输出和降解。生殖细胞肿瘤中MDM2的过表达会抑制p53作为G1-S期检查点调控因子和凋亡诱导因子的功能。MDM2的功能受ARF调控，ARF的突变会导致MDM2积累和p53功能受损。
此外，特定的小型单链非编码RNA分子（称为微小RNA）在恶性生殖细胞肿瘤中已知会失调。微小RNA在转录后基因调控中发挥重要作用，调节蛋白质编码基因的表达，从而调节关键细胞过程。恶性生殖细胞肿瘤以miR-371~373和miR-302/367簇的微小RNA成员表达水平升高为特征，且在颅外和中枢神经系统生殖细胞肿瘤患者中，其血清和脑脊液水平已被证实升高。
染色体异常：12p获得
12号染色体短臂（12p）拷贝数增加与生殖细胞肿瘤（GCTs）的发生有关，常见于青春期后恶性性腺及性腺外生殖细胞肿瘤，表现为12号染色体短臂等臂染色体，或串联重复序列的原位存在或转位至基因组其他位置。12p拷贝数获得主要见于非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤，且更常见于睾丸生殖细胞肿瘤中（77-88%），而非中枢神经系统生殖细胞肿瘤（20-58%）。
位于12号染色体短臂13带（12p13）的细胞周期蛋白D2（CCND2）基因过表达可激活细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6），促进细胞周期从G1期进展至S期，保护细胞免于凋亡性死亡。这会导致细胞周期的重新启动及基因组不稳定性。
有趣的是，大多数婴儿期发生的生殖细胞肿瘤缺乏12p扩增，而是表现出不同的遗传异常，如1号染色体失衡和6号染色体长臂（6q）缺失。事实上，已知尽管青春期前和青春期后生殖细胞肿瘤具有相同的组织病理学特征，但其遗传特征不同。
与综合征的关联
据报道，患有睾丸发育不全综合征（TDS）和唐氏综合征的患者发生生殖细胞肿瘤（GCTs）的风险增加。睾丸发育不全综合征是一种男性疾病，其特征为尿道下裂、隐睾症、精液质量差和睾丸癌。据认为，这是胎儿期激素失衡的结果，与遗传因素和环境因素相关，影响性腺发育和胚胎编程。
生殖细胞肿瘤与唐氏综合征的关联在文献中常被报道，其发病率比普通人群高5倍。Hashimoto等人报道了 1 例 17 岁21三体综合征男孩，患有性腺胚胎性癌和中枢神经系统生殖细胞瘤。已知唐氏综合征通过多种机制易诱发生殖细胞肿瘤的发生。然而，其具体的致病驱动因素尚未明确。
局限性
由于本综述主要收集的是回顾性研究，因此必须考虑回顾性研究固有的所有局限性。由于符合纳入标准的研究数量较少，未进行正式的统计学比较。本文患者及文献综述中纳入的大多数病例均未进行基因分析以探究胚系癌症易感性，这缩小了增进当前对致癌过程认知的机会。然而，据研究人员所知，本文报告了第 7 例中枢神经系统生殖细胞肿瘤（CNS GCTs）与睾丸非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤（NGGCTs）原发性共存的病例，并提供了参与这一罕见疾病发生发展的分子通路的全面概述。通过使用NOS量表避免了偏倚风险。使用该质量评估量表对选择标准、研究的可比性和结局评估进行了评价。选择使用NOS评估使得能够筛选出报告可靠研究的文章，这些研究为原发性睾丸非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤与性腺外中枢神经系统生殖细胞肿瘤共存的病因发病机制提供了有力证据。
结 论
睾丸非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤（NGGCT）与性腺外中枢神经系统生殖细胞肿瘤（GCTs）的原发性共存极为罕见。临床医生必须注意，睾丸生殖细胞肿瘤（GCT）可在原发性性腺外生殖细胞肿瘤发生多年后出现。一些遗传改变被认为是同时性和异时性生殖细胞肿瘤发生的原因。然而，仍需进一步研究以阐明导致这一罕见疾病的分子机制。深入了解散发病例中涉及的遗传性癌症易感性和突变通路可能有助于改善诊断和治疗。
参考文献：
Tengattini正规配资平台推荐， F.; Soffiati， C.F.; Panciani， P.P.; Zeppieri， M.; Ius， T.; Momjian， S.; Schaller， K.; Fontanella， M.M.; De Maria， L. Primary Co-Occurrence of Gonadal and Extragonadal Central Nervous System (CNS) Germ Cell Tumors (GCTs): Case Report and Review of the Literature. Neuroglia 2024， 5， 50-62. https://doi.org/10.3390/neuroglia5010004
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